实体瘤微环境调控：CAR-T 疗法胜利的密钥

实体瘤微环境调控：CAR-T 疗法胜利的密钥

在癌症治疗的浩瀚星空中，嵌合抗原受体 T 细胞（CART）疗法犹如一颗璀璨的新星，以

其精准靶向、高效杀伤的特点，为许多难治性血液肿瘤患者带来了生命的曙光。然而，在

实体瘤这一更为复杂多变的战场上，CART 疗法的应用却面临着诸多挑战。其中，实体瘤

微环境的调节被认为是决定 CART 疗法成功与否的关键因素之一。本文旨在探讨实体瘤微

环境如何影响 CART 疗法的疗效，并介绍当前研究中的调控策略，以期为未来实体瘤治疗

提供实际临床指导意义。

实体瘤微环境的复杂性

实体瘤，作为一类起源于上皮组织的恶性肿瘤，其生长环境——微环境，进比血液系统肿

瘤复杂得多。这个微环境不仅包括肿瘤细胞本身，还涵盖了基质细胞（如成纤维细胞、免

疫细胞等）、血管网络、细胞外基质以及多种生物活性分子。这些成分相互作用，形成了

一个高度动态且复杂的生态系统，对肿瘤的生长、侵袭、转移及免疫逃逸等过程起着至关

重要的调控作用。

CAR-T 疗法在实体瘤中的挑战

尽管 CART 疗法在血液肿瘤领域取得了显著疗效，但在实体瘤治疗中却遭遇了重重困难。

主要原因包括：

1. 肿瘤渗透障碍：实体瘤内部的致密基质和异常血管结构限制了 CART 细胞的渗透能力，

导致大量 CART 细胞无法有效迚入肿瘤核心区域。

2. 免疫抑制环境：实体瘤微环境中富含抑制性免疫细胞（如 Treg 细胞、MDSC 细胞）和

免疫抑制分子（如 TGFβ、IL10），这些因素共同构建了一个强大的免疫抑制网络，削弱

了 CART 细胞的活性与功能。

3. 抗原异质性：实体瘤内部存在显著的抗原异质性，即使在同一肿瘤内，不同部位的细胞

也可能表达不同水平的靶抗原，这增加了 CART 细胞识别的难度。

实体瘤微环境调控策略

针对上述挑战，科学家们正积极探索多种策略以优化实体瘤微环境，从而提高 CART 疗法

的疗效。

1. 改善肿瘤渗透性

基质降解药物：使用基质金属蛋白酶抑制剂或透明质酸酶等药物，降解肿瘤基质中的胶

原纤维和透明质酸，降低基质密度，促迚 CART 细胞的渗透。

血管正常化：通过靶向肿瘤血管生成因子或其受体，如 VEGF/VEGFR，改善肿瘤血管

结构和功能，增加 CART 细胞的输送效率。

2. 逆转免疫抑制

免疫检查点抑制剂：联合使用 PD1/PDL1 等免疫检查点抑制剂，阻断免疫抑制信号通

路，恢复 CART 细胞的免疫活性。

靶向抑制性免疫细胞：利用 CART 技术或其他免疫疗法特异性清除 Treg 细胞或 MDSC

细胞，削弱其免疫抑制作用。

3. 增强 CART 细胞功能

基因编辑：通过 CRISPRCas9 等基因编辑技术，增强 CART 细胞对抗免疫抑制环境的

能力，如增加表达抗凋亡蛋白或细胞因子等。

双特异性或多特异性 CART：设计能够同时识别多个靶点的 CART 细胞，提高识别的特

异性和敏感性，同时减少抗原逃逸的风险。

4. 优化 CART 细胞制备与给药策略

个性化定制：基于患者的肿瘤组织学和分子特征，定制个性化的 CART 细胞，确保靶

抗原的精确匹配。

局部给药：通过直接注射到肿瘤组织或肿瘤引流淋巴结的方式给药，提高 CART 细胞

的局部浓度，减少全身副作用。

展望

随着对实体瘤微环境认识的不断深入和调控技术的不断发展，CART 疗法在实体瘤治疗中

的应用前景日益广阔。未来，通过综合运用上述调控策略，并结合其他创新疗法，如免疫

调节剂、溶瘤病毒、细胞因子疗法等，有望打破实体瘤治疗的瓶颈，实现更多患者的长期

生存和治愈。同时，持续的基础研究与临床转化也将推动 CART 技术的不断迚步，为癌症

治疗开辟新的篇章。

任然

南通瑞慈医院有限公司