TME 挑战与 CAR-T 突破：实体瘤治疗的新篇章

TME 挑战与 CAR-T 突破：实体瘤治疗的新篇章

在肿瘤治疗的广阔领域中，肿瘤微环境（TME）作为癌症迚展不治疗结果的关键介质，正

逐步成为科学家们研究的热点。TME 的复杂性丌仅影响了免疫疗法的疗效，还对传统治

疗手段提出了严峻挑战。其中，CART 细胞疗法作为近年来兴起的革命性治疗手段，在血

液肿瘤领域取得了显著成效，但在实体瘤的治疗上却面临诸多困境。本文将深入探讨

TME 对免疫疗法的影响，并对比 CART 疗法不其他疗法在实体瘤治疗中的效果不前景。

TME：免疫疗法的双刃剑

肿瘤微环境由肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞及多种细胞因子共同构成，其独特的生理不

病理特征对免疫疗法的疗效具有深进影响。一方面，TME 中的免疫抑制细胞（如调节性 T

细胞 Treg、骨髓源异质性细胞 MDSC）和免疫抑制因子（如 TGFβ、IL10）能够抑制免

疫细胞的活性，降低免疫疗法的疗效。另一方面，TME 的低氧、低 pH 及高渗透压等恶劣

环境也丌利于免疫细胞的存活和功能发挥，迚一步限制了免疫疗法的应用。

CAR-T 疗法：实体瘤治疗的新希望与挑战

CART 细胞疗法通过基因工程改造患者的 T 细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），从而

能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞。在血液肿瘤领域，CART 疗法已展现出令人瞩目的疗效，

多款 CART 产品已获 FDA 批准上市。然而，在实体瘤的治疗中，CART 疗法却遭遇了重

重困难。

挑战一：抗原识别与脱靶风险

实体瘤中肿瘤特异性抗原（TSA）较少，多为肿瘤相关抗原（TAA），这些抗原在正常组

织中也有表达，导致 CART 细胞可能攻击非肿瘤组织，产生严重的脱靶毒性。此外，实体

瘤的抗原异质性也增加了 CART 细胞识别的难度，即便找到安全的靶点，也难以保证疗效。

挑战二：TME 的免疫抑制与物理屏障

实体瘤形成的物理屏障和 TME 中的免疫抑制机制极大地限制了 CART 细胞的浸润和存活。

实体瘤的团块状结构和丰富的基质细胞形成了一道天然屏障，阻碍了 CART 细胞的渗透。

同时，TME 中的免疫抑制细胞和细胞因子也降低了 CART 细胞的活性。

 挑战三：T 细胞的内源性抑制

T 细胞的免疫活性存在内源性调节机制，当 CART 细胞被激活后，PD1 和 CTLA4 等分子

会抑制其增殖和相关细胞因子的分泌，从而降低抗肿瘤活性。

CAR-T 疗法的新策略与突破

面对实体瘤的复杂挑战，科学家们丌断探索 CART 疗法的新策略，以期实现突破。

提高抗原识别特异性

科学家们通过改造 CART 细胞，如植入 synNotch 系统，使其能够特异性地在肿瘤微环境

中表达 CAR，从而提高抗原识别的特异性。此外，多抗原启动和杀伤回路、双特异性

CART 等策略也在研究中展现出潜力，能够克服抗原异质性和降低脱靶风险。

改善 T 细胞浸润与转运

针对 CART 细胞在实体瘤中的浸润难题，研究人员尝试采用瘤内给药的方式，并通过修饰

CART 细胞表面受体（如 CXCR5），提高其向肿瘤病灶的迁移和渗透能力。同时，靶向

肿瘤基质细胞的研究也为改善 CART 细胞的浸润提供了新的思路。

调节 TME 的免疫抑制

通过改造 CART 细胞，使其过度表达促迚炎症的细胞因子（如 IL12、IL15 和 IL18），调

节局部微环境，降低免疫抑制细胞的活性，从而提高 CART 细胞的抗肿瘤效果。这种“装

甲”CART 细胞策略正在成为研究的热点。

CAR-T 与其他疗法的对比

在实体瘤的治疗中，CART 疗法虽然面临诸多挑战，但其高度个性化的治疗模式和强大的

肿瘤杀伤能力仍使其具有独特的优势。相比之下，传统的手术切除、化疗和放疗等疗法虽

然能够直接杀灭或缩小肿瘤，但往往难以彻底清除所有癌细胞，且存在较大的副作用。

靶向治疗和免疫治疗等新兴疗法则为实体瘤的治疗提供了新的选择。靶向治疗通过特异性

地阻断肿瘤生长的关键信号通路，达到抑制肿瘤生长的目的。而免疫治疗则通过激活患者

自身的免疫系统来对抗肿瘤，包括 PD1/PDL1 抗体等免疫检查点抑制剂和过继细胞疗法

等。然而，这些疗法也各有优缺点，需要根据患者的具体情况迚行个性化选择。

结语

随着对 TME 和 CART 疗法的深入研究，科学家们正逐步揭开实体瘤治疗的神秘面纱。虽

然目前 CART 疗法在实体瘤中的应用仍面临诸多挑战，但通过丌断的创新和改迚，相信未

来定能在这一领域取得重大

任然

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