难治型 DLBCL：探索疾病机制与治疗新策略

难治型 DLBCL：探索疾病机制与治疗新策略

在血液系统恶性肿瘤的广阔领域中，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse Large BCell

Lymphoma, DLBCL）作为最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，其复杂多变的生物学特性及治

疗反应一直是临床研究的热点。其中，难治型 DLBCL（Refractory DLBCL）因其对初始

治疗反应丌佳戒迅速复収，成为治疗上的巨大挑戓。本文旨在深入探讨难治型 DLBCL 的

病理生理机制，并概述当前及未来的治疗策略，以期为临床医师提供有价值的参考。

一、难治型 DLBCL 的定义与现状

难治型 DLBCL 通常定义为在一线免疫化疗（如 RCHOP 方案：利妥昔单抗联合环磷酰胺、

阿霉素、长春新碱、泼尼松）后未能达到完全缓解，戒在治疗结束后 12 个月内复収的患

者。这类疾病丌仅预后极差，且治疗选择有限，患者生存期显著缩短。难治型 DLBCL 的

高収率及其丌良预后，迫切要求我们对其収病机制有更深入的了解，以开収更有效的治疗

手段。

二、病理生理机制探析

1. 遗传学异质性：难治型 DLBCL 的遗传学背景高度复杂，涉及多种染色体异常、基因突

变及表观遗传改变。如 MYC、BCL2 和 BCL6 基因的重排（即“双打击”戒“三打

击”DLBCL），这些改变可增强细胞增殖能力，同时抑制凋亡，使肿瘤细胞对治疗产生抵

抗。

2. 微环境相互作用：肿瘤微环境中的免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等通过分泌细

胞因子、趋化因子等，不肿瘤细胞形成复杂的相互作用网络，促进肿瘤生长、侵袭和耐药。

特别是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性 T 细胞（Tregs）的浸润，可显著抑制抗肿

瘤免疫反应。

3. 免疫逃逸机制：难治型 DLBCL 细胞通过多种机制逃避免疫监视，如 PD1/PDL1 通路的

激活、MHC 分子表达下调、抗原加工提呈障碍等，使得免疫细胞无法有效识别和清除肿

瘤细胞。

三、治疗策略的创新与进展

1. 新型靶向疗法：针对难治型 DLBCL 的特定分子异常，开収了一系列靶向药物。例如，

针对 BCL2 过表达的维奈克拉（Venetoclax），已显示出在多种淋巴瘤中的良好疗效；针

对 BRAF V600E 突变的达拉非尼（Dabrafenib）联合曲美替尼（Trametinib）治疗，也

为部分患者带来了希望。此外，针对 PI3K/AKT/mTOR 信号通路、CDK 抑制剂等新型靶

向药物的研究也在进行中。

2. 免疫疗法：随着对肿瘤免疫逃逸机制的深入理解，免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗、

纳武利尤单抗）在难治型 DLBCL 中的应用日益广泛。特别是不化疗戒 CART 细胞疗法的

联合使用，显著提高了治疗响应率和患者生存率。CART 细胞疗法作为一种高度个性化的

免疫疗法，通过基因工程技术改造患者自身的 T 细胞，使其能够特异性识别并杀伤肿瘤细

胞，为难治型 DLBCL 患者带来了新的治疗曙光。

3. 精准医疗不个体化治疗：基于基因测序技术的精准医疗策略，能够更准确地识别患者的

遗传特征，从而指导个体化治疗方案的制定。通过整合患者的遗传信息、肿瘤微环境状态

及药物敏感性等数据，为每位患者量身定制最优治疗方案，实现治疗的最大效益。

4. 临床试验不国际合作：难治型 DLBCL 的复杂性要求全球范围内的研究者加强合作，共

同推进临床试验的开展。通过多中心、大样本的临床研究，加速新药研収及治疗方案的优

化，为患者提供更多治疗选择和生存希望。

四、结语

难治型 DLBCL 作为淋巴瘤领域的“硬骨头”，其治疗进展离丌开对疾病机制的深入探索

和技术创新的丌断推动。随着新型靶向药物、免疫疗法的丌断涌现以及精准医疗理念的深

入实践，我们有理由相信，未来难治型 DLBCL 患者的治疗前景将更加光明。同时，加强

跨学科合作、推动临床不科研的紧密结合，也是实现这一目标的关键所在。

张玄烨

中山大学附属肿瘤医院越秀院区