CAR-T在血液肿瘤中的耐药机制

CAR-T细胞疗法的核心在于T细胞的基因改造，使其表达嵌合抗原受体(CAR)。CAR由单克隆抗体的单链可变区(ScFv)、跨膜区、共刺激分子和T细胞受体链组成，能够直接识别肿瘤细胞表面的抗原，绕过传统的主要组织相容性复合体(MHC)途径。 耐药机制的复杂性包括肿瘤微环境的影响、肿瘤细胞的免疫逃逸机制、以及CAR-T细胞本身的功能衰退等多个方面： 肿瘤微环境的影响：肿瘤微环境是一个包含肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、细胞外基质以及各种可溶性因子的复杂生态系统。肿瘤细胞可能通过分泌免疫抑制因子（如转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素-10(IL-10)等）来抑制CAR-T细胞的增殖和功能，降低疗效。此外，肿瘤微环境中的低氧状态、酸性环境和基质细胞释放的抑制性细胞因子等也可能影响CAR-T细胞的活性。 肿瘤细胞的免疫逃逸机制：肿瘤细胞可能通过多种机制逃避CAR-T细胞的攻击。包括下调CAR-T细胞识别的肿瘤相关抗原(TAA)的表达，通过突变改变抗原结构，降低CAR的识别能力，以及上调免疫抑制性受体（如PD-L1）来抑制CAR-T细胞的功能。 CAR-T细胞本身的功能衰退：CAR-T细胞在体内可能经历功能耗竭，表现为增殖能力下降、细胞因子产生减少、以及细胞表面标志物的改变等。这些变化可能与慢性抗原刺激、T细胞受体信号耗竭等因素有关，导致疗效下降。 为了克服这些耐药机制，科学家们正在探索多种策略，包括： 优化CAR设计：改进CAR的结构，增强其与肿瘤细胞的结合力，或设计能够同时识别多个肿瘤抗原的CAR，以减少肿瘤逃逸的可能性。 联合治疗策略：将CAR-T细胞疗法与其他治疗方法（如化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂等）联合使用，以增强疗效并减少耐药性的发生。 调节肿瘤微环境：通过药物或其他手段改善肿瘤微环境，减少免疫抑制因子的分泌，提高CAR-T细胞的活性。 增强CAR-T细胞的持久性和功能：通过基因编辑技术增强CAR-T细胞的持久性，或通过细胞因子预处理等方法提高其活性。 个体化治疗策略：根据患者的肿瘤特性和免疫状态，定制个性化的CAR-T细胞疗法，如通过高通量测序技术筛选患者肿瘤细胞表面的特异性抗原，设计个性化的CAR结构，以提高疗效和减少耐药性。 综上所述，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中面临的耐药机制是多方面的，通过采取相应的策略有望克服这些挑战，进一步提高治疗效果。 肖蓉 四川省人民医院