肺癌原癌基因KRAS发展历程

KRAS基因：肺癌治疗中的挑战与突破 在肺癌这一全球范围内高发的恶性肿瘤中，KRAS基因无疑扮演了一个令人头疼却又至关重要的角色。作为最早被发现的癌基因之一，KRAS不仅与人类多种癌症的发生发展密切相关，更是非小细胞肺癌（NSCLC）中最为棘手的突变之一。本文将深入探讨KRAS基因的发展历程、疾病原理及其在临床治疗中的最新进展，以期为肺癌患者及医疗工作者提供有价值的参考。 KRAS基因的发现与特性 KRAS基因，全称为Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，属于RAS基因家族的一员，位于人类12号染色体的短臂上。KRAS基因编码的是一种小型GTPase膜结合蛋白，在细胞生长调节的信号转导中起关键作用。正常情况下，KRAS蛋白能够精准地调控细胞的生长、增殖和分化。然而，当KRAS基因发生突变时，这种调控机制便会被打破，导致细胞无限制地增殖，最终形成肿瘤。 KRAS基因突变在肺癌中尤为常见，约15%25%的非小细胞肺癌患者携带此类突变，其中肺腺癌患者中的突变率更高，可达25%30%。KRAS基因突变中，G12C点突变最为典型，约占所有KRAS突变的44%，这也是科学家们长期以来致力于攻克的难点之一。 KRAS突变的致病机制 KRAS基因突变之所以难以对付，部分原因在于其复杂的致病机制。当KRAS基因发生G12C等突变时，原本负责水解GTP的活性位点会被破坏，导致KRAS蛋白持续处于激活状态，无法被正常关闭。这种持续激活的KRAS蛋白会激活多条下游信号通路，如RAFMEKERK、PI3KAKTmTOR等，进而促进细胞的恶性增殖和肿瘤的形成。 此外，KRAS突变还常常伴随着其他基因的改变，形成复杂的基因网络，使得治疗更加困难。例如，KRAS突变可能会增加VEGF和IL8等血管生成因子的表达，通过NFkB通路上调肿瘤血管生成，进一步促进肿瘤的生长和转移。 临床治疗的挑战与突破 长期以来，KRAS突变肺癌的治疗一直是临床上的难题。由于KRAS蛋白的结构特殊，表面光滑且相对较浅，传统的靶向药物难以直接结合并抑制其活性。因此，KRAS突变肺癌患者往往对化疗和放疗等传统治疗手段不敏感，预后较差。 然而，随着医学研究的深入和技术的进步，KRAS突变肺癌的治疗终于迎来了曙光。2021年，全球首款针对KRAS G12C突变的靶向药物Sotorasib（AMG 510）获得美国FDA批准上市，标志着KRAS突变肺癌的治疗进入了靶向诊疗的新时代。Sotorasib通过共价结合KRAS G12C突变蛋白中的半胱氨酸残基，将其锁定在失活状态，从而阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤的生长。 除了Sotorasib外，还有多款针对KRAS突变的药物正在研发中，如Mirati Therapeutics公司的MRTX849（Adagrasib）等。这些药物的出现为KRAS突变肺癌患者提供了更多的治疗选择，有望显著改善患者的预后和生活质量。 免疫治疗的潜力 除了靶向药物外，免疫治疗也为KRAS突变肺癌的治疗带来了新的希望。基础研究表明，KRAS信号通路激活可抑制TTP的活性，进而稳定PDL1mRNA，增加PDL1的合成，从而上调PDL1的表达。这一发现为免疫治疗在KRAS突变肺癌中的应用提供了理论依据。 多项临床研究表明，免疫治疗在KRAS突变肺癌患者中表现出一定的疗效。例如，帕博利珠单抗单药对比化疗显著延长了KRAS突变患者的无进展生存期（PFS），且KRASG12C突变患者似乎获益更多。此外，免疫治疗联合化疗也在KRAS突变肺癌患者中展现出良好的疗效，为患者提供了更多的治疗选择。 结语 KRAS基因作为肺癌治疗中的一大难题，其发展历程充满了挑战与突破。从最初的发现到如今的靶向药物和免疫治疗的出现，科学家们不断努力，为KRAS突变肺癌患者带来了新的希望。然而，我们也应清醒地认识到，KRAS突变肺癌的治疗仍然任重而道远。未来，我们需要继续深入研究KRAS基因的致病机制，开发更多更有效的治疗手段，以期彻底攻克这一难题，为肺癌患者带来更加美好的明天。 张凌云 中国医科大学附属第一医院