体内制造CAR-T细胞的递送系统及靶向T细胞递送CAR构建物的医疗科普

体内制造CAR-T细胞的递送系统及靶向T细胞递送CAR构建物的医疗科普 引言 近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在癌症治疗中取得了突破性进展，尤其是在血液系统恶性肿瘤的治疗中展现出显著疗效。然而，传统CAR-T疗法存在制备流程复杂、耗时长、成本高昂以及潜在的安全风险等问题。为了克服这些局限，体内制造CAR-T细胞的递送系统及靶向T细胞递送CAR构建物的研究成为新热点。本文将带您了解这一前沿领域的最新进展及其在治疗方向上的应用。 传统CAR-T疗法的局限 传统CAR-T疗法通常涉及从患者体内抽取T细胞，在实验室进行基因编辑以表达CAR，然后将这些改造后的T细胞重新输回患者体内。这一过程复杂且耗时，通常需要数周时间。此外，高昂的成本和潜在的副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，也限制了其广泛应用。 体内制造CAR-T细胞的递送系统 为了解决传统CAR-T疗法的不足，研究人员开始探索在体内直接制造CAR-T细胞的新方法。这一过程依赖于高效、安全的递送系统，将编码CAR的遗传物质直接递送到患者体内的T细胞中。目前，病毒载体和纳米载体是两大主流研究方向。 病毒载体 病毒载体，如慢病毒（LV）、逆转录病毒和腺相关病毒（AAV），因其高效的基因转导能力而被广泛应用于CAR-T细胞疗法的递送系统中。例如，Pfeiffer等人通过注射靶向CD8+ T细胞的慢病毒载体，成功在体内制造了CD19-CAR T细胞。Michels等人则开发了抗CD3的scFv修饰的LV，用于在体内CD3+ T细胞中构建抗CD19 CAR。这些病毒载体可以通过结合T细胞靶向配体，实现特异性靶向T细胞，从而提高治疗效果和安全性。 然而，病毒载体也存在一定的安全隐患，如可能触发免疫反应和引起组织炎症。因此，研究人员正在不断优化病毒载体的设计，以降低其免疫原性和毒性。 纳米载体 纳米载体因其低免疫原性、高安全性和可大规模生产的优势，逐渐成为体内CAR-T细胞递送系统的热门选择。目前，聚合物纳米粒子、脂质纳米粒子（LNP）和外泌体是最常用的纳米载体类型。 LNP递送系统在临床前研究中表现出色，特别是在mRNA新冠疫苗的研发中。LNP通过静电相互作用将mRNA封装在脂质颗粒中，并在细胞内释放mRNA以翻译成目标蛋白。在CAR-T细胞疗法中，LNP递送系统可以将编码CAR的mRNA直接传递到患者体内的T细胞中，实现快速、高效的基因表达。例如，Smith等人开发了用于体内CAR-T疗法的聚合物纳米载体，成功将特异性CAR基因递送到白血病小鼠模型中的T细胞，实现了良好的治疗效果。 靶向T细胞递送CAR构建物 为了确保CAR构建物能够准确、高效地递送到T细胞，研究人员开发了多种靶向策略。这些策略包括将T细胞靶向配体基因融合到病毒包膜蛋白上，或通过化学偶联将配体附着在载体上。例如，Agarwalla等人开发了一种可植入的多功能支架，该支架能够同时装载患者来源的T细胞和编码CD19的逆转录病毒颗粒，通过皮下植入后，αCD3和αCD28介导细胞激活，促进T细胞的体内激活和扩增。 此外，研究人员还利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术，结合纳米载体，实现了对T细胞的精确靶向和基因编辑。这些创新技术不仅提高了CAR-T细胞疗法的安全性和有效性，还为其在更多类型癌症治疗中的应用提供了可能。 治疗方向及前景 体内制造CAR-T细胞的递送系统及靶向T细胞递送CAR构建物的研究，为癌症治疗带来了新的希望。这种新方法不仅可以缩短治疗周期、降低成本，还可以减少患者因等待治疗而面临的风险。未来，随着技术的不断发展和完善，体内CAR-T疗法有望在更多类型的癌症治疗中发挥重要作用。 同时，研究人员也在不断探索CAR-T细胞疗法的新应用方向。例如，利用CAR-T细胞治疗心血管疾病、自身免疫性疾病等非肿瘤性疾病，为这些难以治愈的疾病提供新的治疗途径。 结语 体内制造CAR-T细胞的递送系统及靶向T细胞递送CAR构建物的研究正处于快速发展阶段。这一领域的突破将极大地推动CAR-T细胞疗法在癌症治疗中的应用，为患者带来更加安全、有效、便捷的治疗方案。我们期待随着技术的不断进步，体内CAR-T疗法能够早日成为癌症治疗的主流手段之一。 刘志伟 龙川县人民医院