胃癌免疫治疗耐药机制及应对策略

胃癌免疫治疗耐药机制及应对策略

近年来，免疫治疗作为一种新兴的肿瘤治疗手段，在多种实体肿瘤的治疗中取得了显著进展。然而，对于胃癌这一高发且预后较差的恶性肿瘤，免疫治疗的效果仍然有限。我国初治晚期转移性胃癌患者约占23%，其5年总生存率仅为9.4%左右，尽管近年来有所改善，但仍未突破10%的瓶颈。免疫治疗耐药问题成为限制疗效的重要因素，本文将探讨胃癌免疫治疗耐药的机制及应对策略。

一、胃癌免疫治疗的现状

胃癌是一种异质性极高的恶性肿瘤，其发生发展涉及多种基因突变、信号通路异常及免疫微环境的改变。近年来，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）在胃癌治疗中显示出一定的疗效，尤其是在部分PD-L1高表达的患者中。然而，大多数患者对免疫治疗的反应率较低，且部分初始有效的患者在治疗过程中会出现获得性耐药。这种耐药现象严重限制了免疫治疗的长期疗效。

二、胃癌免疫治疗耐药的机制

肿瘤免疫逃逸：胃癌细胞通过多种机制逃避免疫系统的识别和攻击。例如，胃癌细胞可通过下调PD-L1表达或改变抗原呈递机制，减少免疫细胞的激活。此外，胃癌细胞还可分泌免疫抑制因子，如TGF-β和IL-10，抑制效应T细胞的功能。

肿瘤微环境的改变：胃癌的肿瘤微环境中存在大量免疫抑制性细胞，如调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。这些细胞通过分泌免疫抑制因子或直接与效应T细胞相互作用，削弱免疫治疗的效果。

基因突变和信号通路异常：胃癌细胞中常见的基因突变（如TP53、HER2和PI3K通路突变）可能导致免疫治疗耐药。例如，某些基因突变可能增强肿瘤细胞的增殖能力或抗凋亡能力，从而降低免疫治疗的效果。

微生物群的影响：胃癌患者的肠道微生物群组成可能影响免疫治疗的疗效。研究表明，某些特定的肠道菌群可能通过调节宿主免疫反应，促进或抑制免疫治疗的效果。

三、应对胃癌免疫治疗耐药的策略

联合治疗：通过联合使用免疫检查点抑制剂与化疗、靶向治疗或放疗，可以增强免疫治疗的效果。例如，化疗和放疗可通过诱导肿瘤细胞凋亡，释放肿瘤抗原，从而增强免疫系统的识别能力。

改善肿瘤微环境：针对肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞或因子进行干预，如使用TGF-β抑制剂或MDSC抑制剂，可以增强免疫治疗的效果。

个性化治疗：根据患者的基因突变谱和免疫微环境特征，制定个性化的治疗方案。例如，对于HER2阳性的胃癌患者，可联合使用抗HER2靶向药物和免疫检查点抑制剂。

调节肠道菌群：通过使用益生菌或粪菌移植等方法，调节患者的肠道菌群组成，可能有助于提高免疫治疗的疗效。

四、结语

胃癌免疫治疗耐药是一个复杂的多因素问题，其涉及肿瘤细胞、免疫微环境和宿主因素的相互作用。通过深入研究耐药机制，并结合多学科的治疗手段，有望进一步提高胃癌免疫治疗的疗效。未来，随着精准医学和免疫学研究的不断进步，胃癌免疫治疗的全程管理理念将逐步形成，为患者带来更多的生存希望。

林建清

广州医科大学附属第六医院