靶向治疗革新：KRAS G12C抑制剂在NSCLC中的应用进展

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗领域，KRAS基因突变一直被认为是“不可成药”的靶点。然而，近年来，针对KRAS G12C突变的抑制剂的研发取得了重大突破，为NSCLC患者带来了新的治疗希望。本文将详细介绍KRAS G12C抑制剂在NSCLC中的应用进展。

KRAS基因突变概述

KRAS是RAS家族中的一员，是细胞内重要的信号转导分子。在NSCLC中，KRAS突变的发生率约为25%，其中G12C突变占KRAS突变的44%。KRAS G12C突变导致KRAS蛋白持续活化，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS G12C抑制剂的研发挑战

KRAS蛋白缺乏明显的药物结合口袋，且高度依赖于GTP结合状态，这使得针对KRAS的直接抑制剂研发困难重重。然而，针对KRAS G12C突变的抑制剂研发取得了突破，通过共价结合突变位点的半胱氨酸残基，实现对KRAS G12C蛋白的有效抑制。

KRAS G12C抑制剂的临床研究进展

目前，已有多个KRAS G12C抑制剂进入临床研究阶段，如Sotorasib（AMG 510）和Adagrasib（MRTX849）。这些抑制剂在NSCLC患者中显示出良好的疗效和安全性。

Sotorasib是一种口服KRAS G12C抑制剂，其Ⅱ期研究结果显示，客观缓解率（ORR）达到37.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。

Adagrasib的Ⅰ/Ⅱ期研究结果显示，ORR为44%，中位PFS为6.5个月。

KRAS G12C抑制剂的联合治疗策略

为了进一步提高疗效，研究者正在探索KRAS G12C抑制剂与其他药物的联合治疗方案，如免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等。初步研究结果表明，联合治疗可能提高疗效，但仍需进一步研究验证。

KRAS G12C抑制剂的未来展望

KRAS G12C抑制剂的研发为NSCLC患者带来了新的治疗选择。未来，随着更多临床研究的开展和新药的上市，KRAS G12C抑制剂有望成为NSCLC治疗的重要手段。同时，针对其他KRAS突变亚型的抑制剂研发也在积极进行中，有望为更多患者带来获益。

总之，KRAS G12C抑制剂在NSCLC治疗领域取得了重大进展，为患者提供了新的治疗选择。随着研究的深入，我们期待KRAS G12C抑制剂能够进一步提高疗效，改善患者的生活质量。同时，针对其他KRAS突变亚型的药物研发也在稳步推进，有望为更多NSCLC患者带来新的治疗希望。

宋子正

河北大学附属医院本部