克服DE-DLBCL患者治疗的耐药性：深度探究与持续创新

弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse Large B-cell Lymphoma, DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，占所有非霍奇金淋巴瘤的30%-40%。由于其高度异质性，DLBCL患者的治疗反应和预后差异巨大。双表达（Double Expressor, DE）DLBCL是指同时表达MYC和BCL2蛋白的DLBCL，这种亚型预后较差，对传统化疗方案的耐药性较高。本文将深入探讨DE-DLBCL的耐药机制，并介绍最新的治疗策略。

DE-DLBCL的耐药机制

DE-DLBCL的耐药性主要与以下几个因素有关：

1.1 基因表达异常：DE-DLBCL患者往往存在MYC和BCL2基因的异常表达，导致肿瘤细胞对化疗药物的敏感性降低。此外，一些与药物代谢和转运相关的基因表达异常，也会增加肿瘤细胞的耐药性。

1.2 信号通路激活：DE-DLBCL中，多个信号通路如NF-κB、JAK/STAT、PI3K/AKT/mTOR等异常激活，促进肿瘤细胞的增殖、生存和侵袭，同时抑制细胞凋亡，导致对化疗药物的耐药。

1.3 肿瘤微环境：DE-DLBCL的肿瘤微环境中，存在大量免疫抑制细胞如调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs），它们通过分泌免疫抑制因子，抑制机体的抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤细胞的免疫逃逸和耐药。

1.4 表观遗传学改变：DE-DLBCL中，存在一些表观遗传学改变如DNA甲基化、组蛋白修饰等，导致耐药相关基因的表达调控异常，进一步加剧耐药性。

DE-DLBCL的治疗新策略

针对DE-DLBCL的耐药机制，研究者们探索了多种新的治疗方法：

2.1 靶向治疗：针对DE-DLBCL的关键驱动基因和信号通路，开发相应的靶向治疗药物，如BCL2抑制剂、PI3K抑制剂等，有望提高治疗的针对性和有效性。

2.2 免疫治疗：通过激活机体的抗肿瘤免疫反应，增强对肿瘤细胞的杀伤作用，如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、免疫检查点抑制剂等。这些方法在部分DE-DLBCL患者中取得了较好的疗效。

2.3 表观遗传学治疗：针对DE-DLBCL的表观遗传学改变，开发相应的表观遗传学治疗药物，如DNA甲基化抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等，有望逆转耐药相关基因的表达异常，提高化疗敏感性。

2.4 联合治疗：将传统的化疗药物与靶向治疗、免疫治疗等新方法联合应用，通过多途径、多靶点的协同作用，提高治疗的整体效果。

总之，DE-DLBCL的治疗面临诸多挑战，针对其耐药机制的深入研究和新治疗策略的探索，有望为患者带来更好的治疗效果和生存获益。未来仍需要进一步的临床研究和机制研究，以不断优化治疗方案，提高DE-DLBCL患者的治愈率和生活质量。

戴朝霞

大连医科大学附属第二医院