KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗新选择：Sotorasib与Adagrasib

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的驱动基因突变之一，特别是在肺腺癌中。其中，KRAS G12C突变是KRAS突变中较为常见的亚型，其在NSCLC患者中的发生率约为13%。由于KRAS蛋白结构的特殊性，针对KRAS突变的靶向治疗药物研发一直充满挑战。然而，近年来，针对KRAS G12C突变的靶向取得了治疗突破性进展，Sotorasib和Adagrasib作为两种新型KRAS G12C抑制剂，为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。

KRAS G12C突变的生物学特性 KRAS蛋白是RAS家族成员之一，与GTP结合后可激活下游信号通路，如MAPK/ERK和PI3K/AKT等。KRAS G12C突变导致KRAS蛋白GTP酶活性降低，KRAS持续处于激活状态，进而激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。KRAS G12C突变还与肿瘤免疫微环境密切相关，可影响免疫检查点分子的表达，进而影响免疫治疗疗效。

Sotorasib的临床研究进展 Sotorasib是一种高选择性KRAS G12C抑制剂，通过共价结合突变位点，阻断KRAS G12C与GTP结合，抑制KRAS下游信号通。路CodeBreaK 100是一项全球多中心、单臂、Ⅱ期临床研究，纳入KRAS G12C突变NSCLC患者，旨在评估Sotorasib单药治疗的疗效和安全性。研究结果显示，Sotorasib治疗的客观缓解率（ORR）为37.1%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位总生存期（OS）为12.5个月，显示出较好的疗效和可控的安全性。基于该研究结果，Sotorasib已于2021年5月获得FDA加速批准，用于治疗既往接受过至少1种系统性治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者。

Adagrasib的临床研究进展 Adagrasib是一种口服、强效、高选择性KRAS G12C抑制剂，可有效阻断KRAS G12C与GTP结合。KRYSTAL-1是一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究，纳入KRAS G12C突变NSCLC患者，评估Adagrasib单药治疗的疗效和安全性。研究结果显示，Adagrasib治疗的ORR为43%，中位PFS为8.2个月，中位OS为19.3个月，显示出较好的疗效和可控的安全性。此外，Adagrasib联合SHP2抑制剂治疗KRAS G12C突变NSCLC也显示出良好的疗效和安全性，为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了新的联合治疗策略。

Sotorasib和Adagrasib的安全性管理 Sotorasib和Adagrasib最常见的不良反应包括腹泻、恶心、疲劳等，多数为轻到中度，可通过对症治疗和剂量调整进行管理。部分患者可出现肝功能异常，需定期监测肝功能，必要时调整剂量或停药。此外，Sotorasib和Adagrasib罕见但严重的不良反应包括间质性肺病，需密切监测患者症状，及时停药和给予糖皮质激素治疗。

总结 Sotorasib和Adagrasib作为针对KRAS G12C突变NSCLC的新型靶向治疗药物，为KRAS G12C突变NSCCL患者提供了新的治疗选择。随着更多临床研究的开展和药物的上市，KRAS G12C突变NSCLC患者的治疗格局将发生重大变化。未来，针对KRAS G12C突变NSCLC的治疗仍需不断探索，如联合免疫治疗、联合其他靶向治疗等，以进一步提高疗效，改善患者预后。

王艳

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院