ROS1阳性肺癌的靶向药物研发进展

在肺癌领域，ROS1突变是一种重要的分子标志物，它在非小细胞肺癌（NSCLC）中约占1-2%的比例。近年来，针对ROS1融合阳性的肺癌患者，靶向药物的研发取得了显著进展，为患者提供了更多的治疗选择。本文将详细介绍ROS1阳性肺癌的靶向药物研发进展。

一、ROS1融合基因及检测 ROS1是一种受体酪氨酸激酶，其融合基因可导致下游信号通路异常激活，促进肿瘤细胞增殖。常见的ROS1融合伴侣包括CD74、SLC34A2、CSD4等。目前，ROS1融合基因的检测方法主要包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）和二代测序（NGS）。多平台、多方法的检测有助于提高ROS1融合基因的检出率，为患者提供精准的分子分型。

二、ROS1靶向药物的机制 ROS1靶向药物主要通过抑制ROS1激酶活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前已上市的ROS1靶向药物包括克唑替尼（Crizotinib）和恩曲替尼（Entrectinib）。克唑替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制ROS1、ALK、MET等多个靶点；恩曲替尼是一种选择性ROS1/ALK抑制剂，对ROS1融合阳性NSCLC具有良好的疗效。

三、ROS1靶向药物的临床研究进展 1. 克唑替尼：在一项中心多、开放标签的II期研究中，克唑替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC患者，客观缓解率（ORR）达到72%，中位无进展生存期（PFS）为19.2个月，显示出较好的疗效和安全性。基于该研究结果，克唑替尼已在全球多个国家和地区获批用于ROS1阳性NSCLC的治疗。 2. 恩曲替尼：在一项I/II期研究中，恩曲替尼治疗ROS1融合阳性NSCLC患者，ORR达到77%，中位PFS为19.0个月。恩曲替尼已成为ROS1阳性NSCLC患者的重要治疗选择。 3. 其他在研药物：目前，还有多个ROS1靶向药物处于临床研究阶段，如劳拉替尼（Lorlatinib）、卡博替尼（Cabozantinib）等。这些药物有望为ROS1阳性NSCLC患者提供更多的治疗选择。

四、ROS1靶向药物的耐药机制及应对策略 在ROS1靶向治疗中，耐药问题是不可避免的。常见的耐药机制包括靶点突变（如G2032R）、旁路激活（如c-MET扩增）等。针对耐药问题，目前已有多种应对策略： 1. 换用其他ROS1靶向药物：对于克唑替尼耐药患者，可尝试换用恩曲替尼等其他药物，部分患者仍可获得较好的疗效。 2. 联合治疗：针对旁路激活导致的耐药，可尝试联合使用其他靶向药物，如c-MET抑制剂、EGFR抑制剂等，以克服耐药。 3. 个体化治疗：对于靶点突变导致的耐药，可通过基因检测明确耐药机制，选择针对性的治疗方案。

总之，针对ROS1阳性肺癌患者，靶向药物的研发已取得显著进展，为患者提供了更多的治疗选择。未来，随着新药的不断涌现和耐药机制的深入研究，ROS1阳性NSCLC患者有望获得更加精准、有效的个体化治疗方案。

柯孙葵

厦门大学附属中山医院