肺癌患者罕见靶点突变用药

随着分子生物学技术的飞速发展，肺癌的治疗已经进入精准医学时代。越来越多的罕见靶点突变被识别，并针对性地开发了相应的治疗药物。其中，RET基因突变是一类重要的罕见肺癌驱动基因突变，其在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生比例约为1-2%。本文将详细介绍RET突变肺癌的疾病原理及治疗进展。

一、RET基因及其突变 RET基因是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其正常功能是响应神经胶质细胞衍生神经营养因子（GDNF）家族的配体激活，进而调控细胞增殖、分化和存活。然而，当RET基因发生突变时，可能导致其信号通路异常激活，进而促进肿瘤的发生和发展。

RET基因突变主要有两种类型：一种是基因融合，即RET基因与其他基因的片段连接在一起，导致RET蛋白的异常表达和信号通路的持续激活；另一种是点突变，最常见的是M918T突变，位于RET蛋白的激酶结构域，导致其失去正常调控，持续激活下游信号通路。

二、RET突变肺癌的临床特点 RET突变肺癌患者往往具有以下临床特点：

年轻患者比例较高，中位年龄约50岁。

吸烟史比例较低，多为非吸烟或轻度吸烟患者。

肺腺癌比例较高，约占80%以上。

脑转移发生率较高，约30-40%的患者出现脑转移。

对传统化疗和免疫治疗的疗效较差。

三、RET突变肺癌的诊断 对于疑似RET突变肺癌的患者，需要进行相应的基因检测，以明确诊断。常用的检测方法包括：

免疫组织化学（IHC）：利用特异性抗体检测RET蛋白的表达，但敏感性较低，无法检测基因融合。

荧光原位杂交（FISH）：检测RET基因的染色体易位和基因融合，但无法区分融合伴侣。

逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）：检测特定基因融合的mRNA，但无法检测所有类型的融合。

次世代测序（NGS）：高通量检测多种基因突变，包括RET基因融合和点突变，是目前最全面的检测方法。

四、RET突变肺癌的靶向治疗 针对RET突变肺癌的靶向治疗主要包括两大类药物：

多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：如卡博替尼、凡德他尼等，可抑制RET激酶的活性，但同时抑制其他靶点，可能导致较多的不良反应。

选择性RET抑制剂：如普拉替尼、塞尔帕替尼等，具有高度的RET激酶选择性，对RET突变肺癌具有较好的疗效和耐受性。

多项临床研究已经证实，选择性RET抑制剂对于RET突变肺癌患者具有显著的疗效，客观缓解率（ORR）可达70%以上，中位无进展生存期（PFS）可达1年以上。同时，对于脑转移患者也显示出较好的疗效。

五、总结 RET基因突变是非小细胞肺癌中一类重要的罕见驱动基因突变。随着对RET突变肺癌的深入研究，越来越多的靶向治疗药物被开发出来，为患者带来了新的治疗选择。对于疑似RET突变肺癌的患者，应及时进行基因检测，明确诊断，并根据突变类型选择合适的靶向治疗药物，以获得最佳的治疗效果。未来，随着新药的不断研发和临床应用，RET突变肺癌患者的预后有望进一步改善。

贾海鹏

山东大学齐鲁医院