探索FGFR突变胆管癌的精准治疗策略

胆管癌是一种发生在胆管系统的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。其中，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变的胆管癌由于其特殊性，在治疗上面临着更多挑战。本文将从FGFR基因突变的机理出发，探讨FGFR突变胆管癌的精准治疗策略。

FGFR基因突变的机理

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，其家族包含FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种亚型。FGFR在细胞增殖、分化和迁移等过程中发挥着重要作用。当FGFR基因发生突变时，会导致FGFR信号通路持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

FGFR突变在胆管癌中的发生率约为10%-20%，常见的突变类型包括基因融合、点突变和扩增等。FGFR突变胆管癌具有以下特点：

预后较差：FGFR突变胆管癌患者的生存期明显短于野生型胆管癌患者。

侵袭性强：FGFR突变胆管癌容易发生淋巴结转移和远处转移。

对常规化疗不敏感：FGFR突变胆管癌对吉西他滨等常规化疗药物反应较差。

FGFR突变胆管癌的精准治疗策略

FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：针对FGFR突变的胆管癌，开发了一类小分子TKI，如Pemigatinib、Infigratinib和BGJ398等。这些TKI可特异性抑制FGFR的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

FGFR单克隆抗体：除了TKI外，针对FGFR的单克隆抗体也是治疗FGFR突变胆管癌的重要手段。如Bemarituzumab是一种针对FGFR2b的单抗，可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应杀伤肿瘤细胞。

FGFR基因编辑技术：近年来，CRISPR/Cas9等基因编辑技术在肿瘤治疗领域取得了突破性进展。通过敲除FGFR基因或修复FGFR突变，有望实现对FGFR突变胆管癌的精准治疗。

联合治疗策略：针对FGFR突变胆管癌的异质性，可采用TKI、单抗、化疗等药物的联合治疗，以提高疗效，减少耐药发生。此外，免疫治疗与靶向治疗的联合应用也是未来治疗FGFR突变胆管癌的重要方向。

结语

FGFR突变胆管癌作为一种特殊类型的胆管癌，在治疗上面临着诸多挑战。随着对FGFR信号通路认识的深入和新药的开发，针对FGFR突变胆管癌的精准治疗策略将不断丰富和完善，为患者带来新的希望。同时，加强FGFR突变的检测，筛选出适合精准治疗的患者，对于改善FGFR突变胆管癌的预后具有重要意义。未来，多学科综合治疗和个体化治疗将是FGFR突变胆管癌治疗的主要方向。

迟雨佳

北京大学肿瘤医院