肝内胆管癌FGFR突变治疗新策略解析

胆管癌是一种原发性肝癌，起源于胆管上皮细胞。根据其发生位置不同，胆管癌可分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌。肝内胆管癌作为一种较为罕见的恶性肿瘤，其发病率较低，但其侵袭性高、预后差，对患者的生活质量和生存期造成严重影响。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变被证实在肝内胆管癌的发生、发展中扮演着重要角色，为该疾病的治疗提供了新的策略。

FGFR突变的生物学意义

FGFR家族由FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员组成，是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调节细胞增殖、分化和存活等生物学过程。FGFR基因突变或过表达会导致下游信号通路的异常激活，促进肿瘤细胞的生长和侵袭。在肝内胆管癌中，FGFR2基因融合是最常见的FGFR突变类型，约占所有FGFR突变的90%以上。此外，FGFR3和FGFR4基因突变也在部分病例中被检测到。

FGFR突变与肝内胆管癌的关系

FGFR突变在肝内胆管癌中的发生率约为10%-20%，与肿瘤的恶性程度密切相关。研究发现，FGFR突变的肝内胆管癌患者往往具有较高的肿瘤分级、淋巴结转移和血管侵犯等不良预后因素。此外，FGFR突变还与肿瘤微环境的改变有关，如肿瘤相关巨噬细胞的浸润增加、免疫抑制性细胞因子的表达上调等，进一步促进肿瘤的免疫逃逸和进展。

FGFR抑制剂的研发进展

针对FGFR突变的肝内胆管癌，FGFR抑制剂作为一种靶向治疗药物，通过阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和侵袭，显示出良好的疗效和安全性。目前已有多个FGFR抑制剂进入临床研究阶段，如BGJ398、AZD4547、Erdafitinib等。其中，Erdafitinib是一种口服小分子FGFR抑制剂，已获得美国FDA批准用于治疗FGFR2基因融合阳性的不可切除或转移性尿路上皮癌患者，成为首个上市的FGFR抑制剂。在肝内胆管癌领域，Erdafitinib的II期临床研究也取得了积极结果，显示出较好的客观缓解率和疾病控制率。

FGFR抑制剂的联合治疗策略

考虑到单一靶向治疗可能面临耐药性的问题，联合治疗策略在肝内胆管癌的治疗中具有重要价值。FGFR抑制剂与化疗、免疫治疗等其他治疗手段的联合应用，有望进一步提高疗效，延长患者生存期。例如，FGFR抑制剂与吉西他滨联合治疗FGFR突变的肝内胆管癌，在I/II期临床研究中显示出较高的客观缓解率和疾病控制率。此外，FGFR抑制剂与PD-1/PD-L1单抗等免疫治疗药物的联合应用，也在部分病例中显示出较好的疗效和安全性。

总结

FGFR突变在肝内胆管癌的发生、发展中起着重要作用，针对FGFR突变的靶向治疗为该疾病的治疗提供了新的选择。随着FGFR抑制剂的研发进展和联合治疗策略的探索，有望进一步提高肝内胆管癌患者的疗效和生存质量。未来，深入研究FGFR突变的分子机制和耐药机制，开发更为高效的靶向治疗药物和联合治疗方案，将为肝内胆管癌的临床治疗带来新的突破。

杨帆

广东药科大学附属第一医院