KRAS靶向药：精准医疗的里程碑，开启抗癌新篇章】

在癌症治疗领域，KRAS基因突变一直是研究的重点。KRAS基因属于RAS家族，该家族包括HRAS、KRAS和NRAS三个成员，它们都是GTP结合蛋白，主要参与细胞信号传导，调节细胞生长、分化和存活等过程。当KRAS基因发生突变时，会导致相应的蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和生存，使得肿瘤治疗变得更加困难。

KRAS突变的生物学机制

KRAS基因突变发生在约25%的癌症患者中，尤其在非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌和胰腺癌中较为常见。KRAS突变蛋白对GTP的亲和力增强，导致其持续处于激活状态，从而激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。

KRAS突变的临床意义

KRAS突变不仅与肿瘤的发生发展密切相关，还对肿瘤的预后和治疗产生重要影响。KRAS突变的肿瘤往往对化疗和放疗不敏感，预后较差。此外，KRAS突变还与表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效密切相关。KRAS野生型患者使用EGFR TKI治疗的有效率可达70%以上，而KRAS突变患者几乎无明显疗效。

KRAS靶向药物的研究进展

长期以来，KRAS被认为是“不可成药”的靶点，因为没有合适的小分子药物可以特异性地抑制KRAS突变蛋白的活性。但近年来，随着对KRAS突变机制的深入理解，科学家们开发出一些新型KRAS靶向药物，为KRAS突变肿瘤的治疗带来新的希望。

Sotorasib（AMG510）：Sotorasib是一种口服的KRAS G12C突变体抑制剂，通过共价结合的方式特异性抑制KRAS G12C突变蛋白的活性。在I/II期临床研究中，Sotorasib显示出良好的抗肿瘤活性和可耐受的安全性，成为首个获得FDA批准上市的KRAS靶向药物。

Adagrasib（MRTX849）：Adagrasib是一种强效的KRAS G12C突变体抑制剂，具有更高的选择性和更长的半衰期。在I/II期临床研究中，Adagrasib单药治疗或联合其他靶向药物均显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。

针对KRAS G12D、G12V等突变体的药物：除了KRAS G12C突变体外，科学家们也在积极开发针对KRAS G12D、G12V等其他突变体的靶向药物，如JNJ-74699157、BI1701963等，为KRAS突变肿瘤的治疗提供更多的选择。

KRAS靶向药物的联合治疗策略

KRAS靶向药物单药治疗的疗效有限，联合其他靶向药物或免疫治疗可能进一步提高疗效。目前，已有多项研究在探索KRAS靶向药物与MEK抑制剂、EGFR TKI、PD-1/PD-L1抗体等药物的联合治疗方案，以期为KRAS突变肿瘤患者带来更好的治疗效果。

总之，RASK靶向药物的研发和应用是精准医疗领域的重要突破，为KRAS突变肿瘤患者带来了新的治疗选择。随着对KRAS突变机制的深入了解和新药的不断涌现，KRAS突变肿瘤的治疗前景将更加光明。

魏妙艳

复旦大学附属肿瘤医院徐汇院区