肺癌 RET 靶向治疗：精准医学的新探索

在肺癌的治疗领域，RET（Rearranged during Transfection）基因变异一直是研究和治疗的重点之一。RET基因是一种原癌基因，其在细胞内的功能主要与细胞生长、分化和存活相关。当RET基因发生突变或异常激活时，可能导致肿瘤的发生和发展。本文将探讨RET基因在肺癌中的作用机制、检测方法以及靶向治疗的最新进展。

肺癌中RET基因的角色

RET基因位于人类第10号染色体上，编码的蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体。在正常细胞中，RET蛋白参与多种细胞信号传导途径，包括细胞生长和分化。然而，当RET基因发生融合、突变或过表达时，可能导致RET蛋白持续激活，从而促进细胞无限制的生长和肿瘤的形成。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，RET基因融合是一种较为罕见的驱动基因变异，发生率约为1-2%。RET基因融合通常涉及多个不同的融合伙伴，导致RET蛋白的结构和功能改变，激活下游信号通路如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

RET基因变异的检测

准确检测RET基因变异对于指导靶向治疗至关重要。目前，常用的检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和下一代测序（NGS）。每种方法都有其优势和局限性，例如FISH可以检测基因融合，但对样本质量要求较高；NGS可以同时检测多种基因变异，但成本较高。

为了提高检测的准确性和效率，临床上常采用多种方法联合检测。此外，液体活检技术的发展为RET基因变异的检测提供了新的途径，通过检测血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）来监测RET基因变异，具有微创、实时监测等优点。

RET靶向治疗的研究进展

随着对RET基因变异机制的深入理解，RET靶向治疗已成为肺癌治疗的新方向。目前，已有多种抑制RET剂在临床试验中显示出良好的疗效，包括已批准上市的普拉替尼（Pralsetinib）和塞尔帕替尼（Selpercatinib）。

普拉替尼是一种口服的RET选择性抑制剂，通过与RET蛋白的ATP结合位点竞争性结合，抑制RET激酶的活性，从而阻断下游信号传导。在一项关键性临床试验中，普拉替尼显示出对RET融合阳性NSCLC患者的高响应率和持久的控制疾病。

塞尔帕替尼同样是一种口服的RET抑制剂，它不仅对RET融合阳性NSCLC患者有效，还对RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者显示出显著的疗效。塞尔帕替尼的上市为RET驱动的肿瘤患者提供了新的治疗选择。

结论

RET基因变异在肺癌的发生和发展中扮演着重要角色。随着检测技术的进步和靶向治疗药物的开发，RET靶向为治疗RET阳性肺癌患者带来了新的希望。未来，随着更多RET抑制剂的上市和个体化治疗方案的优化，RET阳性肺癌患者的生存和生活质量有望得到进一步提高。同时，液体活检等新技术的应用将进一步推动RET基因变异的精准检测和治疗，为肺癌治疗带来更多的突破。

邹兵

山东省肿瘤防治研究院