KRAS G12C抑制剂在肺癌治疗中的应用

KRAS基因突变是肺癌发生发展中的关键驱动因素之一，其中G12C位点的突变尤为常见。KRAS G12C抑制剂作为一种新型靶向治疗药物，为携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的治疗希望。本文将详细介绍KRAS G12C抑制剂的作用机制、临床研究进展以及其在肺癌治疗中的应用前景。

KRAS基因突变与肺癌

KRAS基因编码一种G蛋白，参与细胞内的信号传导过程。KRAS基因突变会导致蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRAS是NSCLC中最常见的致癌基因之一，约25%的肺腺癌患者存在KRAS基因突变。然而，由于缺乏有效的靶向药物，KRAS突变NSCLC患者预后较差，亟需新的治疗手段。

KRAS G12C抑制剂的作用机制

KRAS G12C抑制剂通过特异性结合到KRAS G12C突变蛋白的活性位点，诱导KRAS蛋白发生构象变化，从而抑制其与下游信号蛋白的结合，阻断KRAS/RAF/MEK/ERK信号通路的激活，抑制肿瘤细胞增殖。此外，KRAS G12C抑制剂还可以促进突变KRAS蛋白的降解，进一步抑制肿瘤生长。

KRAS G12C抑制剂的临床研究进展

近年来，多项KRAS G12C抑制剂的临床研究取得了积极结果。其中，Sotorasib（Lumakras）是首个获得批准的KRAS G12C抑制剂，用于治疗既往接受过至少一次系统性治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者。在CodeBreaK 100研究中，Sotorasib单药治疗的客观缓解率（ORR）达到36%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，显示出良好的疗效和安全性。

另一款KRAS G12C抑制剂Adagrasib（MRTX849）也展现出了积极的临床数据。在KRYSTAL-1研究中，Adagrasib单药治疗的ORR为45%，中位PFS为8.2个月。此外，Adagrasib联合西妥昔单抗治疗也取得了较高的ORR和PFS，为KRAS G12C突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。

KRAS G12C抑制剂在肺癌治疗中的应用前景

KRAS G12C抑制剂的问世打破了KRAS突变NSCLC"不可成药"的困境，为患者带来了新的治疗选择。随着更多KRAS G12C抑制剂的上市和临床研究的深入，KRAS G12C抑制剂有望成为KRAS突变NSCLC患者的首选治疗。此外，KRAS G12C抑制剂联合其他靶向药物、免疫治疗等方案也在积极探索中，有望进一步提高疗效，为KRAS突变NSCLC患者带来更长的生存获益。

总之，KRAS G12C抑制剂作为一种新型靶向治疗药物，在KRAS突变NSCLC的治疗中展现出了良好的疗效和安全性。随着KRAS G12C抑制剂的广泛应用和联合治疗方案的探索，KRAS突变NSCLC患者的预后有望得到进一步改善。未来，KRAS G12C抑制剂有望成为KRAS突变NSCLC患者不可或缺的治疗手段。

彭昆伟

广州医科大学附属第二医院