KRAS G12C突变药物：从基础研究到临床应用

KRAS基因突变是众多癌症患者面临的共同挑战。KRAS基因属于RAS超家族，是一种分子量为21kDa的GTP结合蛋白，在肿瘤细胞的增殖、分化和存活中扮演着重要角色。KRAS突变在多种肿瘤中较为常见，其中KRAS G12C突变是其较为特殊的一个亚型，占KRAS突变的约12%，在非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生率约为13%。近年来，针对KRAS G12C突变的药物研究取得了显著进展，本文旨在概述KRAS G12C突变药物从基础研究到临床应用的发展历程。

KRAS G12C突变的生物学基础

KRAS G12C突变导致KRAS蛋白持续处于激活状态，进而激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。由于KRAS蛋白的结构特点，其表面光滑，缺乏明显的结合口袋，使得药物设计面临巨大挑战。

KRAS G12C突变药物的发现

共价抑制剂的发现：研究人员利用X射线晶体学技术，发现KRAS G12C突变蛋白存在一个独特的氨基酸置换，导致其结构发生改变，形成一个可以与药物结合的口袋。基于这一发现，研究人员设计了一类共价抑制剂，通过与KRAS G12C突变蛋白的半胱氨酸残基形成共价键，抑制其活性。

变构抑制剂的发现：除了共价抑制剂外，研究人员还发现了一类变构抑制剂，它们通过与KRAS G12C突变蛋白的变构位点结合，改变其构象，从而其抑制活性。

KRAS G12C突变药物的临床应用

单药治疗：多项临床研究表明，KRAS G12C突变药物单药治疗可显著改善KRAS G12C突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），但疗效有限，部分患者出现耐药。

联合治疗：为提高疗效，研究人员探索了KRAS G12C突变药物与其他靶向药物或免疫治疗药物的联合应用。联合治疗可显著提高ORR和DCR，延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但仍需进一步优化联合方案。

耐药机制：KRAS G12C突变药物的耐药机制复杂，包括KRAS G12C突变蛋白的二次突变、旁路激活等。针对耐药机制的研究有助于开发新的治疗策略，克服耐药。

总结与展望

KRAS G12C药物突变的研究取得了重要进展，为KRAS G12C突变NSCLC患者带来了新的治疗选择。然而，KRAS G12C突变药物的疗效仍有限，耐药问题亟待解决。未来，研究人员需要深入探索KRAS G12C突变的生物学机制，开发新的治疗策略，优化联合治疗方案，以提高KRAS G12C突变患者的治疗效果和生存质量。

李春华

连云港市第一人民医院新海院区