胰腺癌靶向治疗：聚焦KRAS突变位点的新进展

胰腺癌是一种高度恶性的消化道肿瘤，预后极差，5年生存率低于5%。由于缺乏有效的早期诊断手段和治疗策略，胰腺癌的死亡率一直居高不下。近年来，随着分子生物学技术的发展，胰腺癌的分子靶向治疗取得了重大进展，其中以KRAS基因突变的研究最为引人注目。

KRAS基因是胰腺癌最常见的驱动基因，其突变率高达90%以上。KRAS基因编码的KRAS蛋白是RAS家族成员之一，参与细胞信号传导和细胞周期调控。KRAS突变导致蛋白持续激活，促进细胞增殖和存活，是胰腺癌发生发展的关键因素。因此，针对KRAS突变的靶向治疗成为胰腺癌治疗的重要方向。

KRAS突变的检测与分类

KRAS基因突变多种多样，常见的有G12C、G12D、G12V等位点。不同突变位点的生物学特性和治疗响应存在差异，因此对KRAS突变进行准确检测和分类至关重要。目前，KRAS突变检测主要采用PCR、测序等分子生物学技术，结合病理学和影像学检查，为胰腺癌的个体化治疗提供依据。

KRAS靶向治疗药物的研发

针对KRAS突变的靶向治疗药物研发经历了长期探索。早期的KRAS靶向药物，如法尼基转移酶抑制剂、MEK抑制剂等，由于疗效有限和毒副作用较大，未能广泛应用于临床。近年来，随着对KRAS蛋白结构和功能的深入认识，新型KRAS靶向药物不断涌现，如Sotorasib、Adagrasib等，为胰腺癌治疗带来新的希望。

Sotorasib是一种口服的KRAS G12C抑制剂，通过与突变KRAS蛋白结合，阻断其下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。多项临床研究表明，Sotorasib单药或联合其他靶向药物，对KRAS G12C突变的胰腺癌患者具有良好的疗效和安全性。2021年，Sotorasib获得FDA批准，成为首个针对KRAS突变的靶向药物。

Adagrasib是另一种KRAS G12C抑制剂，其结构和作用机制与Sotorasib类似。临床研究显示，Adagrasib单药或联合免疫治疗，对KRAS G12C突变的胰腺癌患者也显示出较好的疗效和耐受性。目前，Adagrasib正处于多项临床试验中，有望成为胰腺癌治疗的新选择。

KRAS靶向治疗的联合应用

单一KRAS靶向药物的疗效往往有限，联合应用是提高疗效的重要策略。近年来，KRAS靶向治疗与化疗、放疗、免疫治疗等其他治疗手段的联合应用取得了积极的临床结果。例如，KRAS靶向药物联合化疗可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，提高疗效；联合免疫治疗可激活机体的抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤逃逸。

KRAS靶向治疗的挑战与展望

尽管KRAS靶向治疗取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。首先，KRAS突变异质性大，不同突变位点的生物学特性和治疗响应不同，需要进一步研究和探索。其次，KRAS靶向药物的耐药问题日益突出，需要开发新的治疗策略和药物。此外，KRAS靶向治疗的毒副作用、成本效益等问题也值得关注。

总之，KRAS突变是胰腺癌发生发展的关键因素，针对KRAS突变的靶向治疗为胰腺癌治疗带来新的希望。随着分子生物学技术的不断进步，未来将有更多新型KRAS靶向药物问世，为胰腺癌患者提供个体化、精准化的治疗方案。同时，多学科综合治疗、联合应用等策略也将进一步提高胰腺癌的治疗效果，改善患者预后。

李珊珊

中山大学附属第六医院