FGFR突变胆管癌的分子靶向治疗：现状与挑战

胆管癌（Cholangiocarcinoma，CC）是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内逐渐上升，预后较差。胆管癌的分子生物学研究揭示了多种与疾病发生发展密切相关的分子标志物，其中成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR）基因突变是近年来研究的热点之一。本文将针对FGFR突变胆管癌的分子靶向治疗现状与挑战进行综述。

1. FGFR基因及其突变

FGFR家族由四个成员FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4组成，它们是跨膜酪氨酸激酶受体，参与调节细胞增殖、分化和存活等生物学过程。FGFR突变或异常表达可激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，与多种肿瘤的发生发展密切相关。在胆管癌中，FGFR2基因突变尤为常见，包括点突变、基因融合和拷贝数变异等类型。

2. FGFR突变胆管癌的分子靶向治疗现状

近年来，针对FGFR突变的分子靶向治疗取得了重要进展。FGFR抑制剂通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制其酪氨酸激酶活性，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖和存活。目前，已有多种FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如Pemigatinib、Infigratinib和Erdafitinib等。

2.1 Pemigatinib Pemigatinib是一种口服的FGFR1/2/3抑制剂，对FGFR2基因融合/重排胆管癌显示出良好的疗效和耐受性。2020年，Pemigatinib获得FDA批准用于治疗携带FGFR2基因融合/重排的胆管癌患者，成为首个获批用于FGFR突变胆管癌的靶向药物。

2.2 Infigratinib Infigratinib是一种口服的FGFR1/2/3抑制剂，对FGFR2基因融合/重排胆管癌也显示出一定的疗效。目前正在进行多项临床试验，评估其单药或联合其他药物治疗FGFR突变胆管癌的疗效和安全性。

2.3 Erdafitinib Erdafitinib是一种口服的FGFR1/2/3/4抑制剂，对FGFR突变的多种肿瘤类型均显示出抗肿瘤活性。目前正在进行多项临床试验，评估其单药或联合其他药物治疗FGFR突变胆管癌的疗效和安全性。

3. FGFR突变胆管癌的分子靶向治疗挑战

尽管FGFR抑制剂在FGFR突变胆管癌的治疗中显示出良好的应用前景，但仍面临以下挑战：

3.1 耐药性问题 FGFR抑制剂治疗过程中，部分患者会出现获得性耐药，导致疾病进展。耐药机制包括FGFR基因二次突变、旁路信号激活等，需要进一步研究阐明耐药机制，指导个体化治疗方案的选择。

3.2 患者选择 FGFR突变在胆管癌中的发生比例相对较低，且突变类型多样。需要进一步优化分子检测方法，提高FGFR突变的检出率和准确性，指导FGFR抑制剂的精准应用。

3.3 联合治疗策略 单一FGFR抑制剂治疗可能存在疗效和耐药性限制。需要进一步探索FGFR抑制剂与其他药物（如化疗、免疫治疗等）的联合治疗策略，提高疗效，延长患者生存。

4. 结语

FGFR突变胆管癌的分子靶向治疗是胆管癌治疗的重要突破。未来需要进一步优化分子检测方法，阐明耐药机制，探索联合治疗策略，以期为FGFR突变胆管癌患者提供更精准、更有效的治疗方案。

宋子正

河北大学附属医院本部