FG FR突变与胆管癌：病理机制深度剖析

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，对人类健康构成严重威胁。近年来，FG FR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的发现，为探索胆管癌的病理机制提供了新的视角。本文将从FG FR突变的基本概念、在胆管癌中的作用机制以及相关治疗策略等方面进行深度剖析。

一、FG FR突变的基本概念 FG FR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，包括FG FR1-4四个亚型。它们在细胞生长、分化、迁移和血管生成等过程中发挥重要作用。FG FR突变是指FG FR基因发生变异，导致其编码的受体蛋白功能异常，从而诱发肿瘤发生。FG FR突变的类型繁多，包括点突变、缺失突变、插入突变、基因扩增等，不同突变类型对肿瘤生物学行为的影响存在差异。

二、FG FR突变在胆管癌中的作用机制 1. 信号传导异常活化 FG FR突变后，其下游的RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路持续活化，促使胆管癌细胞增殖、侵袭和转移。此外，FG FR突变还可激活JAK/STAT、Wnt/β-catenin等信号通路，进一步促进胆管癌的发展。这些信号通路的异常活化导致胆管癌细胞的生物学行为发生改变，如细胞周期失控、凋亡抑制、上皮间质转化（EMT）等，为肿瘤的侵袭转移提供驱动力。

肿瘤微环境改变 FG FR突变可导致肿瘤微环境中的成纤维细胞、免疫细胞等发生表型改变，释放大量炎性因子、生长因子等，为胆管癌的进展提供有利条件。例如，FG FR突变可诱导肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）活化，分泌肝细胞生长因子（HGF）等因子，进一步激活FG FR信号通路，形成正反馈循环。此外，FG FR突变还可影响免疫细胞的功能，如抑制T细胞活性、促进调节性T细胞（Treg）分化等，导致肿瘤免疫逃逸。

代谢异常 FG FR突变可影响胆管癌细胞的能量代谢和生物合成，使其更易于逃避机体免疫监视，促进肿瘤的持续生长。例如，FG FR突变可激活糖酵解途径，增加乳酸产生，导致肿瘤微环境酸化，抑制免疫细胞活性。此外，FG FR突变还可激活谷氨酰胺代谢途径，促进肿瘤细胞的生物合成和抗氧化能力，增强肿瘤细胞对放化疗的抵抗性。

三、FG FR突变相关治疗策略 1. 靶向治疗 针对FG FR突变的胆管癌，可采用FG FR酪氨酸激酶抑制剂进行治疗，如厄洛替尼、多韦替尼等。这些药物可抑制FG FR的磷酸化和下游信号通路的活化，从而抑制胆管癌细胞的增殖和侵袭。多项临床研究表明，FG FR抑制剂单药或联合其他治疗手段，可提高FG FR突变胆管癌患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），改善预后。然而，FG FR抑制剂的耐药问题仍需关注，可能与旁路激活、下游信号通路的反馈调节等因素有关。

免疫治疗 FG FR突变可导致肿瘤微环境的免疫抑制，因此可联合免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂，增强机体的抗肿瘤免疫反应，提高治疗效果。多项临床研究证实，PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合其他治疗手段，可提高胆管癌患者的ORR和总生存期（OS）。然而，FG FR突变胆管癌患者对免疫治疗的应答存在异质性，可能与肿瘤微环境、免疫细胞浸润等因素有关。未来需进一步探索FG FR突变胆管癌的免疫治疗标志物，指导个体化治疗。

联合治疗 将靶向治疗、化疗、放疗等不同治疗手段进行联合应用，可提高FG FR突变胆管癌的治疗效果，延缓疾病进展。例如，FG FR抑制剂联合吉西他滨+顺铂（GC）方案，可提高FG FR突变胆管癌患者的ORR和PFS。此外，FG FR抑制剂联合放疗，可增强放疗的局部控制效果，延缓肿瘤复发。然而，联合治疗的毒副作用需密切关注，如消化道反应、骨髓抑制等，需个体化评估患者的耐受性和风险获益比。

总之，FG FR突变在胆管癌的发生发展中扮演重要角色。深入研究FG FR突变的病理机制，有助于开发新的治疗靶点和策略，为胆

杨彪

四川大学华西医院