胆管癌发病机制：FG FR突变在胆道肿瘤中的作用

胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种起源于胆管上细胞皮的恶性肿瘤，依据发病部位可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌。胆管癌发病率虽相对较低，但其预后极差，成为消化系统肿瘤中致死率较高的一种。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变在胆管癌中的作用逐渐被揭示，成为胆管癌分子分型预、后评估及治疗新靶点的重要研究领域。

FGFR基因突变概述

FGFR家族成员包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4，它们是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化、迁移和凋亡等过程。FGFR基因突变可导致FGFR信号通路异常激活，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。FGFR突变在多种肿瘤中均有报道，包括膀胱癌、肺癌等，而在胆管癌中FGFR突变的频率约为10%-20%。

FGFR突变在胆管癌中的作用机制

FGFR突变通过多种机制参与胆管癌的发生发展：

激活下游信号通路：FGFR突变后，可持续性激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。

促进肿瘤微环境改变：FGFR突变可促进肿瘤血管生成，为肿瘤提供营养物质和氧气，同时促进肿瘤免疫逃逸，降低机体抗肿瘤免疫反应。

影响肿瘤细胞代谢：FGFR突变可激活肿瘤细胞代谢途径，如糖酵解、脂肪酸合成等，为肿瘤细胞提供能量和生物合成原料。

促进肿瘤侵袭转移：FGFR突变可促进肿瘤细胞上皮间质转化（EMT），增强肿瘤细胞侵袭和转移能力。

FGFR突变胆管癌的临床特征

FG突变FR胆管癌患者具有以下临床特征：

多见于肝内胆管癌，特别是肝门部胆管癌。

多见于女性患者，年龄较轻。

肿瘤分化程度较低，预后较差。

肿瘤生长较快，易发生局部侵犯和远处转移。

肿瘤对化疗、放疗等常规治疗相对不敏感。

FGFR突变胆管癌的治疗进展

针对FGFR突变胆管癌的治疗策略主要包括：

FGFR抑制剂：目前多种FGFR抑制剂如BGJ398、AZD4547等已进入临床试验阶段，部分患者可获得较好的疗效。

免疫治疗：FGFR突变胆管癌对PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗药物相对敏感，部分患者可获得较好的疗效。

联合治疗：FGFR抑制剂与化疗、放疗、免疫治疗等联合应用，可进一步提高疗效。

个体化治疗：根据患者的FGFR突变亚型、肿瘤负荷、基础疾病等因素，制定个体化治疗方案。

总之，FGFR基因突变在胆管癌的发生发展中发挥重要作用，针对FGFR突变胆管癌的个体化治疗策略有望进一步提高胆管癌患者的生存质量和预后。未来仍需要进一步深入研究FGFR突变胆管癌的分子机制，为胆管癌的精准诊疗提供更多依据。

陈展洪

中山大学附属第三医院