塞普替尼--开启RET基因融合阳性晚期NSCLC一线治疗新纪元

随着精准医疗时代的到来，针对特定分子靶点的靶向治疗药物在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中发挥着越来越重要的作用。在众多分子靶点中，RET基因融合作为一种较为罕见的驱动基因异常，其在肺癌患者中的发生率约为1-2%。近年来，针对RET基因融合的靶向治疗药物研究不断取得进展，塞普替尼（Selpercatinib）作为全球首个获批上市的RET抑制剂，为RET基因融合阳性晚期NSCLC患者带来了新的治疗选择。

一、RET基因融合概述

RET基因融合是指RET基因与其他基因发生融合，导致RET蛋白持续激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。RET基因融合在多种肿瘤中均有报道，但在肺癌中较为罕见，主要见于非小细胞肺癌。RET基因融合阳性NSCLC患者往往对传统化疗和免疫治疗疗效不佳，预后较差，因此开发针对RET基因融合的靶向治疗药物具有重要意义。

二、塞普替尼的作用机制

塞普替尼是一种口服、强效、高选择性的RET抑制剂，通过特异性结合RET蛋白的ATP结合位点，抑制RET蛋白的磷酸化和下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。多项临床研究证实，塞普替尼对RET基因融合阳性NSCLC患者具有显著的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）可达60%以上，中位无进展生存期（PFS）可达16个月以上。

三、塞普替尼的临床研究进展

LIBRETTO-001研究：这是一项全球多中心、开放标签、单臂的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，共纳入了105例RET基因融合阳性NSCLC患者。研究结果显示，塞普替尼治疗组的ORR为68%，其中完全缓解（CR）率为12%，部分缓解（PR）率为56%。中位PFS为16.5个月，中位总生存时间（OS）为23.9个月。该研究为塞普替尼在RET基因融合阳性NSCLC患者中的疗效提供了有力证据。

LIBRETTO-431研究：这是一项针对中国RET基因融合阳性NSCLC患者的Ⅱ期临床研究，共纳入了73例患者。研究结果显示，塞普替尼治疗组的ORR为69.9%，中位PFS为16.1个月。该研究进一步证实了塞普替尼在中国RET基因融合阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。

四、塞普替尼的不良反应及管理

塞普替尼最常见的不良反应包括高血压、肝功能异常、腹泻等。大多数不良反应为1-2级，通过对症治疗和剂量调整可得到有效控制。在塞普替尼治疗过程中，应密切监测患者的血压、肝功能等指标，并根据需要调整治疗方案。

五、塞普替尼在RET基因融合阳性NSCLC治疗中的地位

塞普替尼的上市为RET基因融合阳性晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。与传统化疗相比，塞普替尼具有更好的疗效和安全性。对于RET基因融合阳性NSCLC患者，塞普替尼可作为一线治疗的首选方案。此外，对于既往接受过化疗、免疫治疗等治疗的患者，塞普替尼同样具有良好的疗效。

综上所述，塞普替尼的上市开启了RET基因融合阳性晚期NSCLC一线治疗的新纪元，为患者带来了新的希望。未来，随着更多针对RET基因融合的靶向治疗药物的上市，RET基因融合阳性NSCLC患者的治疗将更加精准和个体化。同时，我们也期待塞普替尼在其他实体瘤治疗中的应用前景。

郑旭

辽宁省肿瘤医院