FGFR突变胆管癌免疫治疗的现状与未来

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽然不高，但预后差，治疗手段有限。近年来，随着分子生物学技术的飞速发展，胆管癌的分子分型和靶向治疗取得了显著进展。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变是胆管癌中常见的一种分子亚型，为胆管癌的精准治疗提供了新的靶点。本文将从FGFR突变的发病机制、免疫治疗现状及其未来发展趋势等方面进行综述。

FGFR突变的发病机制

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括FGFR1-4四个亚型。它们在细胞增殖、分化和迁移等过程中发挥重要作用。FGFR基因突变、融合和扩增等异常激活是多种肿瘤发生发展的重要分子机制之一。在胆管癌中，FGFR2基因融合和FGFR3基因突变较为常见。FGFR2基因融合会导致FGFR2蛋白异常激活，进而激活下游的Ras-Raf-MEK-ERK和PI3K-AKT信号通路，促进胆管癌细胞的增殖和存活。FGFR3基因突变则主要通过影响FGFR3蛋白的结构和功能，导致其异常激活。因此，针对FGFR突变的靶向治疗有望阻断这些信号通路，抑制胆管癌的发展。

FGFR突变胆管癌的免疫治疗现状

免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的重大突破，通过激活或增强机体的免疫反应，发挥抗肿瘤效应。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）是免疫治疗的代表性药物，已在多个瘤种中显示出显著的疗效。然而，在胆管癌中，PD-L1的表达水平较低，导致免疫检查点抑制剂的疗效有限。针对FGFR突变胆管癌，已有多项靶向FGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进入临床研究，如Infigratinib、Pemigatinib和Futibatin等ib。这些药物通过特异性抑制FGFR的活性，阻断肿瘤细胞的增殖信号，显示出较好的疗效和安全性。在部分FGFR突变胆管癌患者中，联合应用FGFR TKI和免疫检查点抑制剂，有望进一步增强抗肿瘤免疫反应，提高疗效。

FGFR突变胆管癌免疫治疗的未来发展趋势

新型FGFR TKI的开发：随着对FGFR突变机制的深入认识，针对FGFR不同亚型或突变位点的TK新型I有望研发成功，为FGFR突变胆管癌患者提供更多治疗选择。

联合治疗方案的优化：FGFR TKI联合免疫检查点抑制剂的疗效仍需进一步验证。未来可探索不同FGFR TKI与免疫检查点抑制剂的最佳配伍方案，以及联合应用的最佳时机和疗程，以期获得更好的疗效。

生物标志物的筛选：筛选出FGFR胆突变管癌免疫治疗的预测性生物标志物，有助于指导个体化治疗，提高疗效。

免疫微环境的研究：深入研究FGFR突变胆管癌的免疫微环境特征，有助于阐明肿瘤免疫逃逸机制，为免疫治疗提供新的靶点。

总之，FGFR突变胆管癌的免疫治疗仍处于起步阶段，未来需要多学科协作，从分子机制、生物标志物、新型药物等多个层面进行深入研究，以期为胆管癌患者带来更加精准、有效的治疗方案。

朱秀明

浙江省人民医院朝晖院区