胆管癌患者FGFR突变的识别与治疗对策

胆管癌是一种发生在胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽相对较低，但其侵袭性较高，预后较差，是肝胆系统恶性肿瘤中较为棘手的一种。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌中的作用逐渐被认识，其在胆管癌的发生、发展及治疗中扮演着重要角色。本文将围绕FGFR突变在胆管癌中的作用机制、诊断识别及治疗对策进行详细阐述。

FGFR突变在胆管癌中的作用机制

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化、迁移和等存活生物学过程。FGFR突变包括基因扩增、基因融合、点突变等多种类型，这些突变导致FGFR信号通路异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

在胆管癌中，FGFR2基因融合是最常见的FGFR突变类型，发生率约为10-20%。FGFR2基因融合导致FGFR2蛋白持续激活，进而激活下游的Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT等信号通路，促进胆管癌细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡。

FGFR突变的诊断识别

基因检测：FGFR突变的诊断主要依赖于基因检测技术，包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组织化学（IHC）、PCR和二代测序（NGS）等。其中，NGS技术凭借其高通量、高灵敏度和高特异性等优势，已成为FGFR突变检测的主流方法。

组织活检：对于疑似胆管癌患者，可进行超声内镜引导下细针穿刺活检或手术活检，获取肿瘤组织标本进行基因检测，以明确FGFR突变状态。

液体活检：对于部分无法进行组织活检的患者，可利用循环肿瘤DNA（ctDNA）进行FGFR突变检测液体。活检具有创伤小、可重复性好等优点，但其检测灵敏度和特异性相对较低，需要与其他检测方法联合应用。

FGFR突变胆管癌的治疗对策

靶向治疗：针对FGFR突变阳性的胆管癌患者，可采用FGFR抑制剂进行治疗。目前已有多个FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如Pemigatinib、Infigratinib和Erdafitinib等。这些药物通过抑制FGFR酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和存活。

免疫治疗：部分FGFR突变胆管癌患者可能从免疫治疗中获益。FGFR突变可能与肿瘤微环境和免疫逃逸相关，FGFR抑制剂联合免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）可能产生协同抗肿瘤效应。

个体化治疗：针对不同FGFR突变类型和突变负荷的胆管癌患者，制定个体化治疗方案。例如，对于FGFR2基因融合阳性患者，可优先考虑FGFR抑制剂治疗；而对于FGFR点突变患者，则需综合评估突变负荷、肿瘤负荷等因素，选择最佳治疗策略。

联合治疗：FGFR抑制剂单药治疗可能面临耐药和疗效不佳等问题。因此，探索FGFR抑制剂与其他靶向药物、化疗药物或免疫治疗药物的联合应用，以提高疗效和克服耐药。

总之，FGFR突变在胆管癌的发生、发展中发挥着重要作用，针对FGFR突变的靶向治疗为胆管癌患者带来了新的治疗希望。未来，仍需进一步深入研究FGFR突变的分子机制，优化诊断检测方法，探索个体化和联合治疗方案，以提高胆管癌患者的治疗效果和生存预后。

赵永利

青岛市胶州中心医院