KRAS G12C突变：从分子机制到临床治疗的转化医学研究

KRAS基因突变是多种癌症中常见的驱动因素，特别是在胰腺癌、肺癌和结直肠癌中。其中，KRAS G12C突变是该基因中一个特定的热点突变，其在肿瘤发生和发展中扮演着重要角色。本文旨在从分子机制、临床治疗和转化医学研究角度，对KRAS G12C突变进行深入解析。

分子机制解析

KRAS蛋白属于RAS蛋白家族，是一种小GTP结合蛋白，参与细胞内多种信号传导路径。KRAS基因G12C突变导致其编码的蛋白第12位氨基酸由甘氨酸(Gly)变为半胱氨酸(Cys)，这种突变改变了KRAS蛋白的活性状态，使其持续处于激活状态，进而激活下游的RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT信号通路，促进细胞增殖、存活和侵袭，同时抑制细胞凋亡。

KRAS G12C突变蛋白之所以能够持续激活，是因为突变位点的半胱氨酸容易与GDP形成稳定的复合物，使得GDP与GTP交换受阻，导致K蛋白RAS无法回到GTP结合的非激活状态。此外，G12C突变还可能影响KRAS与效应蛋白的相互作用，进一步增强其致癌活性。

临床治疗进展

针对KRAS G12C突变的靶向治疗一直是肿瘤治疗领域的热点和难点。近年来，针对KRAS G12C突变的特异性抑制剂的研发取得了突破性进展。

Sotorasib（Lumakras）是全球首个获批用于治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的药物。它通过与突变KRAS蛋白结合，促使其从GDP释放为GTP，恢复KRAS蛋白的正常活性状态，从而抑制肿瘤生长。

Adagrasib（MRTX849）是另一种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，在多项临床研究中显示出良好的疗效和安全性。Adagrasib通过与突变KRAS蛋白结合，抑制其下游信号通路，达到抗肿瘤效果。

除了单药治疗，KRAS G12C抑制剂与其他靶向药物或免疫治疗药物联合使用，也在临床研究中显示出一定的疗效。联合治疗可能通过不同机制协同抑制肿瘤生长，提高治疗效果。

转化医学研究

KRAS G12C突变在不同肿瘤类型中的发生率差异较大，且与肿瘤的病理特征和预后密切相关。因此，开展KRAS G12C突变的转化医学研究具有重要意义。

作为肿瘤标志物，检测KRAS G12C突变有助于肿瘤的早期诊断、分子分型和预后评估，为个体化治疗提供依据。

通过研究KRAS G12C突变与肿瘤微环境、免疫状态的关系，有助于开发新的免疫治疗策略，提高免疫治疗的疗效。

探索KRAS G12C突变与其他基因突变的相互作用，有助于发现新的治疗靶点和联合治疗策略，为KRAS G12C突变相关肿瘤的综合治疗提供新思路。

综上所述，KRAS G12C突变在肿瘤发生发展中扮演关键角色，针对该突变的靶向治疗研究取得了重要进展。未来，深入研究KRAS G12C突变的分子机制和转化医学意义，有望为KRAS G12C突变相关肿瘤的精准治疗提供更多新策略。

宁瑞玲

广西医科大学附属肿瘤医院