结直肠癌中的KRAS基因突变：开启个性化治疗的新篇章

结直肠癌，作为全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下，严重威胁着人类的健康。近年来，随着分子生物学的飞速发展，结直肠癌的治疗已由传统的手术、放疗、化疗等方法，逐渐向分子靶向治疗和免疫治疗等精准医疗领域迈进。其中，KRAS基因突变作为结直肠癌中重要的分子标志物，其在肿瘤的发生发展、疗效预测及预后评估等方面扮演着至关重要的角色。

一、KRAS基因及其功能

KRAS基因属于RAS基因家族成员之一，是细胞内重要的信号传导分子，广泛存在于真核细胞中。其编码的KRAS蛋白是一种小分子GTP结合蛋白，主要通过与GTP或GDP结合，调控细胞内多种信号通路的激活与抑制，进而影响细胞的生长、分化和凋亡等生物学行为。正常情况下，KRAS蛋白在细胞膜上接受上游信号刺激后，与GTP结合，激活下游信号传导，促进细胞增殖；当信号刺激消失后，KRAS与GDP结合，抑制下游信号传导，抑制细胞增殖。然而，在肿瘤细胞中，KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续激活，下游信号通路持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。

二、KRAS基因突变与结直肠癌

KRAS基因突变是结直肠癌中最常见的分子事件之一，发生率约为30%-40%。KRAS基因突变主要发生在第12、13、61等密码子上，其中以第12和13位密码子突变最为常见。KRAS基因突变的结直肠癌患者往往预后较差，对化疗、靶向治疗等疗效不佳，是结直肠癌治疗中亟待解决的难题。

KRAS基因突变与结直肠癌的发生发展

大量研究表明，KRAS基因突变是结直肠癌发生发展的重要分子机制之一。KRAS基因突变可促进结直肠上皮细胞的增殖、凋亡抑制、侵袭和转移，加速结直肠癌的进展。此外，KRAS基因突变还与结直肠癌的微卫星不稳定、肿瘤突变负荷、PD-L1表达等分子标志物密切相关，共同参与结直肠癌的异质性和预后差异。

KRAS基因突变与结直肠癌的疗效预测

KRAS基因突变是结直肠癌靶向治疗疗效的重要预测标志物。抗EGFR单克隆抗体是结直肠癌靶向治疗的重要药物之一，可显著延长KRAS野生型结直肠癌患者的生存期。然而，对于KRAS突变型结直肠癌患者，抗EGFR单克隆抗体疗效欠佳，甚至可能加重病情。因此，KRAS基因突变检测对于指导结直肠癌的个体化治疗具有重要意义。

KRAS基因突变与结直肠癌的预后评估

KRAS基因突变是结直肠癌预后的重要分子标志物。KRAS基因突变的结直肠癌患者往往预后较差，5年生存率仅为40%左右，显著低于KRAS野生型结直肠癌患者。此外，KRAS基因突变还与结直肠癌的复发转移密切相关，是结直肠癌预后评估的重要参考指标。

三、KRAS基因突变的检测与个体化治疗

随着分子诊断技术的发展，KRAS基因突变的检测方法不断进步，包括实时荧光定量PCR、测序法、免疫组化等，为结直肠癌的个体化治疗提供了重要依据。KRAS基因突变检测的临床应用主要包括：

指导靶向治疗：KRAS基因突变检测可预测抗EGFR单克隆抗体的疗效，指导结直肠癌的个体化治疗。

指导化疗方案选择：KRAS基因突变的结直肠癌患者对某些化疗药物如伊立替康疗效较好，可作为化疗方案选择的重要参考。

指导免疫治疗：KRAS基因突变的结直肠癌患者对免疫治疗如PD-1/PD-L1单克隆抗体疗效较好，可作为免疫治疗的重要参考。

指导预后评估：KRAS基因突变检测可作为结直肠癌预后评估的重要参考指标，指导患者的随访和治疗。

综上所述，KRAS基因突变在结直肠癌的发生发展、疗效预测及预后评估等方面发挥着重要作用，是结直肠癌个体化治疗的重要分子标志物。随着分子诊断技术的发展和新型治疗药物的研发，KRAS基因突变的结直肠癌患者必将获得更加精准、有效的个体化治疗方案，开启结直肠癌个体化治疗的新篇章。

季翔

山东大学齐鲁医院