FGFR抑制剂：胆管癌治疗的新希望

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来其发病率在全球范围内呈现上升趋势。作为一种侵袭性强、预后差的癌症，胆管癌的治疗一直是一个挑战。传统的化疗和放疗效果有限，因此，针对胆管癌的分子靶向治疗成为了研究的热点。其中，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂作为一种新的治疗手段，为胆管癌患者带来了新的希望。

胆管癌的病理特征和治疗现状 胆管癌是一种罕见但致命的肿瘤，占所有胃肠道癌症的3%左右。它可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，其中肝内胆管癌更为常见。胆管癌的预后差，五年生存率低于10%。胆管癌的治疗手段包括手术切除、化疗、放疗和肝移植等。但由于胆管癌早期症状不明显，大多数患者在诊断时已处于晚期，失去了手术机会。因此，化疗和放疗成为主要的治疗手段。然而，胆管癌对传统化疗药物不敏感，治疗效果有限。

FGFR基因及其在胆管癌中的作用 FGFR是一类跨膜受体酪氨酸激酶，由FGFR1-4四个成员组成，它们在细胞增殖、分化和存活等过程中发挥关键作用。FGFR基因的突变或异常激活会导致肿瘤的发生和发展。在胆管癌中，FGFR2基因的融合和突变较为常见，它们可以激活下游的信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。

FGFR2基因融合和突变在胆管癌中的发生率约为10-20%。FGFR2基因融合是指FGFR2基因与其他基因发生融合，形成新的融合蛋白。这种融合蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性，导致下游信号通路的持续激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。FGFR2基因突变则是指FGFR2基因发生点突变，导致其结构和功能的改变，进而影响下游信号通路的活性。

FGFR抑制剂的作用机制 FGFR抑制剂通过特异性地结合到FGFR的ATP结合位点，阻止FGFR与其配体结合，从而抑制FGFR的活化和下游信号的传导。这可以抑制肿瘤细胞的增殖和存活，减少肿瘤微环境中的血管生成，以及削弱肿瘤的侵袭和转移能力。

FGFR抑制剂主要通过以下机制发挥作用： 1. 抑制FGFR的活化：FGFR抑制剂可以阻止FGFR与其配体结合，从而抑制FGFR的磷酸化和活化。 2. 抑制下游信号通路：FGFR抑制剂可以阻断FGFR下游的信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。 3. 抑制肿瘤血管生成：FGFR信号通路在肿瘤血管生成中发挥重要作用。FGFR抑制剂可以抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移。 4. 增强肿瘤免疫应答：FGFR信号通路可以抑制肿瘤免疫应答。FGFR抑制剂可以解除这种免疫抑制，增强肿瘤免疫应答，从而抑制肿瘤的生长和转移。

FGFR抑制剂的临床应用 FGFR抑制剂在胆管癌治疗中的潜力已经得到了初步的临床验证。一些FGFR抑制剂，如Pemigatinib和Infigratinib，已经在胆管癌的临床试验中显示出良好的抗肿瘤活性和相对较轻的副作用。这些抑制剂主要适用于携带FGFR2融合或突变的胆管癌患者，可以作为一线或二线治疗的选择。

在一项II期临床试验中，Pemigatinib用于治疗携带FGFR2融合的胆管癌患者，客观缓解率达到35.5%，中位无进展生存期达到9.1个月，显示出良好的抗肿瘤活性。Pemigatinib的常见副作用包括高血压、腹泻、疲劳等，大多数患者可以耐受。

Infigratinib是另一种FGFR抑制剂，在一项II期临床试验中用于治疗携带FGFR2融合的胆管癌患者，客观缓解率达到23.1%，中位无进展生存期达到7.3个月，也显示出一定的抗肿瘤活性。Infigratinib的常见副作用包括疲劳、食欲减退、高血压等，大多数患者可以耐受。

FGFR抑制剂的优势与挑战 FGFR抑制剂的优势在于其精准的靶向作用和相对较好的耐受性。与传统化疗药物相比，FGFR抑制剂具有更高的选择性，可以减少对正常细胞的损伤，从而降低副作用。此外，FGFR抑制剂的耐受性相对较好，大多数患者可以耐受。

然而，FGFR抑制剂也面临着一些挑战，如耐药性的发展、副作用的管理患者以及筛选等问题。一些患者在使用FGFR抑制剂后会出现

赵磊

中山大学肿瘤防治中心越秀院区