KRAS基因变异与肿瘤发展：从分子机制到临床实践

KRAS基因变异在肿瘤发展中扮演着重要角色，对疾病的治疗具有深远影响。本文将从分子机制和临床实践两个维度探讨KRAS基因变异与肿瘤发展的关系。

KRAS基因位于人类染色体12p12.1上，编码一种鸟嘌呤核苷酸结合蛋白（G蛋白），在细胞信号传导中发挥关键作用。KRAS基因突变主要发生在第12、13和61位密码子上，其中G12D、G12V、G12C和G12R是最常见的突变类型。KRAS突变蛋白持续处于激活状态，导致下游信号通路过度激活，促进肿瘤的发生和进展。

KRAS基因变异与多种肿瘤的发生发展密切相关。研究表明，KRAS突变在胰腺癌、结直肠癌、肺癌等肿瘤中检出率较高，是这些肿瘤发生发展的重要驱动因素。KRAS基因变异还与肿瘤的预后不良、疗效不佳密切相关，是影响肿瘤患者生存和生活质量的重要因素。

针对KRAS基因变异的肿瘤治疗，靶向治疗是主要研究方向。近年来，针对KRAS G12C突变的靶向药物研究取得突破性进展。2021年5月，美国FDA批准首个KRAS G12C抑制剂Lumakras上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。Lumakras通过与KRAS G12C突变蛋白结合，抑制其活性，从而抑制肿瘤细胞增殖和生存。Lumakras的上市为KRAS突变肿瘤患者带来了新的治疗选择和希望。

然而，KRAS G12C靶向治疗也面临一些挑战。部分患者对Lumakras治疗无反应或疗效不佳，提示KRAS G12C突变并非肿瘤发生发展的唯一驱动因素，其他信号通路的激活可能对KRAS G12C靶向治疗产生抵抗。此外，Lumakras治疗可能导致皮疹、腹泻等不良反应，需要密切关注和妥善处理。

除了KRAS G12C靶向治疗外，针对KRAS其他突变类型的靶向治疗也在积极探索中。研究发现，KRAS突变蛋白可通过与其他蛋白相互作用，如与SOS蛋白结合，促进肿瘤的发生发展。针对KRAS-SOS相互作用的抑制剂正在研发中，有望为KRAS突变肿瘤患者提供新的治疗选择。

综上所述，KRAS基因变异在肿瘤发生发展中发挥重要作用，针对KRAS基因变异的靶向治疗为肿瘤患者带来了新的治疗选择和希望。然而，KRAS靶向治疗仍面临一些挑战，需要进一步深入研究，探索更有效的治疗策略。未来，随着对KRAS基因变异分子机制的深入了解，以及新型靶向药物的不断涌现，KRAS突变肿瘤患者的治疗前景将更加光明。

张筠

宁波大学附属第一医院外滩院区