KRAS G12C突变肺癌患者的靶向治疗策略

KRAS基因突变是肺癌发生发展的关键因素之一。特别是在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS突变的发生率约为25%，其中G12C突变占KRAS突变的12%左右。KRAS G12C突变肺癌患者的靶向治疗策略是近年来癌症治疗领域的研究热点。本文将详细解析KRAS G12C突变的疾病原理及其靶向治疗策略。

KRAS基因突变与肺癌

KRAS基因编码一种GTP酶，其功能是把细胞内的信号从细胞膜传递到细胞核，调控细胞的生长和分裂。KRAS基因突变后，该酶持续活化，导致细胞增殖失控，形成肿瘤。KRAS G12C突变是KRAS基因中的一种特定突变类型，位于KRAS蛋白的第12个氨基酸残基上，其中甘氨酸（Gly）被半胱氨酸（Cys）所替代。

KRAS G12C突变肺癌的特点

KRAS G12C突变肺癌具有一些独特的临床特点。相较于其他KRAS突变类型，G12C突变肺癌患者往往预后较差，对传统化疗的反应也不理想。此外，KRAS G12C突变肺癌患者中，吸烟者比例较高，且肿瘤组织中往往存在其他共突变，如STK11和KEAP1基因突变，这些共突变对治疗响应和预后均有影响。

靶向治疗策略

针对KRAS G12C突变的靶向治疗策略主要聚焦于开发能够特异性结合KRAS G12C突变蛋白的药物。这些药物通过稳定KRAS G12C突变蛋白的非活性状态，抑制其下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。

小分子抑制剂

：Sotorasib（AMG 510）是首个针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂，通过与KRAS G12C的半胱氨酸残基形成共价键，将KRAS G12C锁定在非活性状态，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

抗体药物偶联物（ADCs）

：ADCs通过将细胞毒性药物直接递送到表达KRAS G12C突变蛋白的肿瘤细胞，实现精准杀伤。Adagrasib（MRTX849）是一种ADCs，通过结合KRAS G12C突变蛋白，将细胞毒性药物直接送入肿瘤细胞内。

双特异性抗体

：通过同时结合KRAS G12C突变蛋白和死亡受体（如DR5），激活肿瘤细胞的凋亡途径，促使肿瘤细胞死亡。

临床研究进展

Sotorasib和Adagrasib在临床研究中显示出对KRAS G12C突变肺癌患者有较好的疗效和可管理的副作用。这些研究结果为KRAS G12C突变肺癌患者提供了新的治疗选择。

总结

KRAS G12C突变肺癌患者的靶向治疗策略是癌症治疗领域的一个重要进步。随着对KRAS G12C突变机制的深入理解，未来可能会有更多的靶向治疗药物被开发出来，为患者提供更多的治疗选择。同时，个体化治疗和精准医疗也是未来治疗KRAS G12C突变肺癌的重要方向。通过对患者的基因突变特征进行深入分析，可以为患者制定更为精确的治疗方案，提高治疗效果，改善患者预后。

黄晓洁

浙江大学医学院附属第二医院滨江院区